Manfred Börgens
Mathematische Probleme  # 48
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Problem des Monats Januar 2005


Der Vererbungsgang der Bluterkrankheit

Die Hämophilie (Bluterkrankheit) ist eine Erbkrankheit, die durch die fehlende Fähigkeit zur Blutgerinnung gekennzeichnet ist. Wer an ihr leidet, muss z. B. Schnittwunden rasch verbinden, weil sie sonst nicht aufhören würden zu bluten. Die größte Gefahr geht von inneren Blutungen aus, die oft tödlich verlaufen  -  zumindest war dies in früheren Zeiten so.

Glücklicherweise ist die Hämophilie rezessiv, d.h. in der Kombination mit gesundem Erbgut dünnt sich der Anteil der Erkrankten von Generation zu Generation immer mehr aus.

Um den Vererbungsgang der Hämophilie verstehen zu können, muss man sich das 23. Chromosomenpaar des menschlichen Genoms anschauen. Dieses besteht bei Frauen aus zwei X-Chromosomen, beim Mann aus einem X- und einem Y-Chromosom. Bei der Zeugung eines Kindes wird aus dem Chromosomenpaar der Mutter eines der beiden X-Chromosomen zufällig ausgewählt und vom Vater zufällig das X- oder das Y-Chromosom; die beiden kombinieren sich zum 23. Chromosomenpaar des Kindes und bestimmen u.a. sein Geschlecht (siehe Grafik).

23. Chromosomenpaar - 4 Kombinationsmoeglichkeiten fuer Kinder

Die Hämophilie entsteht, wenn ein X-Chromosom einen speziellen Defekt aufweist. Bei Frauen führt dies in Kombination mit einem gesunden X-Chromosom aber in der Regel nicht zu Krankheitssymptomen. Nur bei Kombination eines defekten X-Chromosoms mit einem Y-Chromosom (also nur bei Männern) manifestiert sich der Defekt im Fehlen eines Gerinnungsfaktors im Blut. Man kann also innerhalb einer Familie, in der Hämophilie vorkommt, vier Chromosomen-Kombinationen unterscheiden (defekte Chromosomen in Rot):

XY      gesunde Männer
XY      hämophile Männer - "Bluter"
XX      gesunde Frauen - "Nicht-Trägerinnen"
XX      Frauen ohne Krankheitssymptome - "Trägerinnen"

Den sehr seltenen Fall XX wollen wir hier ausschließen. Er könnte durch spontane Mutation auftauchen oder auch bei gemeinsamen Töchtern von Blutern und Trägerinnen (da aber die Krankheit und ihre Übertragungswege gut erkennbar sind, lassen sich Verbindungen von Blutern und Trägerinnen vermeiden). Auch XY könnte durch spontane Mutation statt durch Vererbung auftreten. Diese beiden Fälle sollen hier nicht betrachtet werden. (Dass aber die Hämophilie tatsächlich auch durch Mutation im Erbgut spontan auftreten kann, folgt schon daraus, dass sie sonst ausgestorben wäre - dies wird bei den Fragen weiter unten noch belegt.)

Nun lässt sich der Vererbungsgang der Hämophilie beschreiben. Die Anworten auf die folgenden Fragen lassen sich als einfache Wahrscheinlichkeiten angeben. Dabei soll eine Gleichverteilung der Geschlechter unterstellt werden. Es wird davon ausgegangen, dass die Mitglieder einer an Hämophilie leidenden Familie weder untereinander Kinder zeugen noch mit einer anderen hämophilen Familie.

Wie verteilen sich statistisch die Kinder von Blutern auf die vier Typen XY, XY, XX, XX ?
Frage 1

Wie verteilen sich statistisch die Kinder von Trägerinnen auf die vier Typen XY, XY, XX, XX ?
Frage 2

Stellen Sie sich nun vor, einer oder eine Ihrer Vorfahren war Bluter oder Trägerin. Die Generationen bis zu Ihnen lassen sich dann als eine Abfolge von M (für Männer) und W (für Frauen) darstellen, z.B. so:

M / W     M     W     W     W     M     W     M     M / W

Am Anfang dieser Abfolge steht der Bluter (M) oder die Trägerin (W), am Ende stehen Sie selbst, M oder W, als (im Beispiel) Ur-Ur-Ur-Ur-Ur-Ur-Enkel(in).

Wie lässt sich an der M-W-Abfolge Ihrer Vorfahren ablesen, mit welcher Wahrscheinlichkeit Sie selbst Bluter bzw. Trägerin sind?
Frage 3

In früheren Zeiten musste man Blutern sowie ihren Schwestern und Töchtern davon abraten, Kinder zu bekommen (was in den britischen und spanischen königlichen Familien nicht beherzigt wurde). Heutzutage ist zwar Hämophilie nicht heilbar, aber die Symptome lassen sich durch Gabe blutgerinnungsfördernder Mittel eindämmen. Wir wollen daher im folgenden davon ausgehen, dass sich Bluter und Trägerinnen keine Einschränkungen bei der Familienplanung auferlegen.

Die Vererbung der Hämophilie über mehrere Generationen lässt sich unter statistischen Gesichtspunkten am besten als Markow-Prozess beschreiben. In jeder Generation kommen die vier Zustände XY, XY, XX, XX mit veränderlichen Wahrscheinlichkeiten vor; diese Wahrscheinlichkeiten fasst man in einem Zustandsvektor  vn  für die  n-te Generation zusammen. Die Summe der vier Komponenten von  vn  beträgt also immer  1 . Man beginnt mit einer Person P (0. Generation), die Hämophilie weitergeben kann, also mit dem Zustand XY oder XX, was  v0 = (0,1,0,0)  bzw.  v0 = (0,0,0,1)  entspricht. Von einer Generation zur nächsten kommt man mit Hilfe einer  4x4-Übergangsmatrix  A , in der das Element in der  i-ten Zeile und  k-ten Spalte die Wahrscheinlichkeit angibt, mit der eine Person im  k-ten Zustand ist, falls sie das Kind einer Person im  i-ten Zustand ist, die von P abstammt. Alle Zeilensummen von  A  betragen also  1 . Für die erste Generation nach P ist dann  v1 = v0.A  (Matrizenmultiplikation);  v1  ist übrigens die Antwort auf die Fragen 1 und 2.

Wie sieht die Übergangsmatrix  A  für die Vererbung der Hämophilie aus?
Frage 4

Wegen  vn = vn-1.A  folgt  vn = v0.An .
vn  gibt aus Sicht von P die Wahrscheinlichkeiten der vier Zustände XY, XY, XX, XX in der  n-ten Nachfahren-Generation an.

Wie sind die Zustände XY, XY, XX, XX in der 2. und 3. Nachfahren-Generation verteilt?
Frage 5

Für die weiteren Generationen empfiehlt es sich,  An  allgemein zu berechnen, um  vn  zu erhalten. Für die Berechnung von Matrixpotenzen gibt es verschiedene Verfahren; eines von ihnen finden Sie im Hinweis. Beachten Sie, dass wegen der einfachen Struktur von  v0  und  vn = v0.An  die Matrix  An  nicht unbedingt explizit und vollständig berechnet werden muss.

Wie sind die Zustände XY, XY, XX, XX in der n-ten Nachfahren-Generation verteilt?
Frage 6

Am Anfang war davon die Rede, dass sich die Hämophilie von Generation zu Generation immer mehr ausdünnt. Wie lässt sich das exakt quantifizieren? Gibt es einen Grenzwert?
Frage 7




Lösung



Frage 1

p(E)  soll im folgenden allgemein für die Wahrscheinlichkeit von  E  stehen.
Dann ist  p(XY) = 1/2, p(XY) = 0, p(XX) = 0, p(XX) = 1/2 .


Frage 2

p(XY) = 1/4, p(XY) = 1/4, p(XX) = 1/4, p(XX) = 1/4.


Frage 3

Kommen an irgendeiner Stelle der M-W-Abfolge zwei oder mehr M hintereinander vor, so ist auszuschließen, dass die letzte Person in dieser Generationenfolge Bluter oder Trägerin ist. Die gesuchte Wahrscheinlichkeit beträgt also  0 .

In allen anderen Fällen beträgt die gesuchte Wahrscheinlichkeit  2-|W| , wobei  |W|  die Anzahl der weiblichen Vorfahren in der Generationenfolge ist (ein evtl. W an der letzten Stelle der Generationenfolge zählt also nicht mit).

Die Begründung für die erste Antwort ist, dass ein Bluter keine kranken Söhne haben kann (siehe Frage 1). Folgen also zwei M hintereinander, so ist die Hämophilie in diesem Zweig der Familie ausgestorben. - Die zweite Antwort folgt aus den Antworten zu den Fragen 1 und 2: Nur wenn alle Vorfahren der an letzter Stelle stehenden Person in der M-W-Abfolge Bluter bzw. Trägerinnen waren, kann diese letzte Person Bluter bzw. Trägerin sein. Man muss also alle Übergangswahrscheinlichkeiten von Generation zu Generation miteinander multiplizieren. Alle Töchter von Blutern sind Trägerinnen, aber nur die Hälfte (statistisch) aller Kinder von Trägerinnen sind Bluter bzw. Trägerinnen. D.h. es kommen nur die Übergangswahrscheinlichkeiten  1  (bei M) und  1/2  (bei W) vor.

Das kann an dem Beispiel aus der Aufgabenstellung konkretisiert werden; dort war die Generationenfolge:

M / W     M     W     W     W     M     W     M     M / W

An der ersten und der letzten Stelle muss jeweils ein W stehen, wenn die Krankheit möglicherweise über alle Generationen hinweg vererbt wird:

W     M     W     W     W     M     W     M     W
mit der zugehörigen Wahrscheinlichkeit  1/2 · 1 · 1/2 · 1/2 · 1/2 · 1 · 1/2 · 1 = 2-5 = 1/32 .


Frage 4

       /  1/2   0   1/2   0   \
A  =  |   1/2   0    0   1/2   |
      |   1/2   0   1/2   0    |
       \  1/4  1/4  1/4  1/4  /


Das grüne Matrixelement soll nochmal zur Erläuterung dienen: Die 4. Zeile der Matrix steht für XX in der Elterngeneration, die 2. Spalte für XY in der Kindgeneration. Der markierte Eintrag  1/4  bedeutet also, dass ein Kind einer Trägerin mit Wahrscheinlichkeit  1/4  ein Bluter ist.


Frage 5

2. Nachfahren-Generation
Beginnt man in der  0.  Generation mit einem Bluter, also mit  v0 = (0,1,0,0) , so ist
v2 = v0.A2 = (3/8, 1/8, 3/8, 1/8) = (0.375, 0.125, 0.375, 0.125) .
Beginnt man in der  0.  Generation mit einer Trägerin, also mit  v0 = (0,0,0,1) , so ist
v2 = v0.A2 = (7/16, 1/16, 5/16, 3/16) = (0.4375, 0.0625, 0.3125, 0.1875) .

3. Nachfahren-Generation
Beginnt man in der  0.  Generation mit einem Bluter, also mit  v0 = (0,1,0,0) , so ist
v3 = v0.A3 = (15/32, 1/32, 13/32, 3/32) = (0.46875, 0.03125, 0.40625, 0.09375) .
Beginnt man in der  0.  Generation mit einer Trägerin, also mit  v0 = (0,0,0,1) , so ist
v3 = v0.A3 = (29/64, 3/64, 27/64, 5/64) = (0.453125, 0.046875, 0.421875, 0.078125) .


Frage 6

Folgt man dem Hinweis, so benötigt man die Eigenwerte von  A . Dies sind:

w1 = -1/4
w2 = 0
w3 = 1/2
w4 = 1

Damit löst man das Gleichungssystem  (k = 1, ..., 4)

Summe (i=0..3) (wk hoch i).xi = wk hoch n

und erhält:

x0 = 0
x1 = -1/5 + 4/3·2-n - 32/15·(-4)-n
x2 = -2/5 + 4·2-n + 32/5·(-4)-n
x3 = 8/5 - 16/3·2-n - 64/15·(-4)-n

Nun ist  vn = v0.An = v0.(x0·E + x1·A + x2·A2 + x3·A3) = x1·v0.A + x2·v0.A2 + x3·v0.A3 .

v0.A  ist aus den Antworten zu den Fragen 1 und 2 bekannt,  v0.A2  und  v0.A3  aus der Antwort zu Frage 5. Damit erhält man:

Ist  v0 = (0,1,0,0)  (also  0.  Generation Bluter), so ist
vn = (1/2 - 1/3·2-n - 2/3·(-4)-n , 1/3·2-n + 2/3·(-4)-n , 1/2 - 2/3·2-n + 2/3·(-4)-n , 2/3·2-n - 2/3·(-4)-n) .

Ist  v0 = (0,0,0,1)  (also  0.  Generation Trägerin), so ist
vn = (1/2 - 1/3·2-n + 1/3·(-4)-n , 1/3·2-n - 1/3·(-4)-n , 1/2 - 2/3·2-n - 1/3·(-4)-n , 2/3·2-n + 1/3·(-4)-n) .

Greift man etwa die 6. Generation heraus, so erhält man (gerundet):

v6 = (0.4946, 0.0054, 0.4897, 0.0103)
bzw.
v6 = (0.4949, 0.0051, 0.4895, 0.0105)

Die beiden grünen Einträge bedeuten, dass in der 6. Generation ca.  1,03%  der Nachfahren eines Bluters als Trägerinnen bzw. ca.  0,51%  der Nachfahren einer Trägerin als Bluter zu erwarten sind.


Frage 7

Zunächst zum Grenzwert, der sich aus der Antwort zu Frage 6 ergibt:

vn  strebt mit wachsendem  n  gegen  (1/2, 0, 1/2, 0) .

Der Anteil von Blutern und Trägerinnen strebt also gegen Null, der Anteil von gesunden männlichen und weiblichen Nachkommen strebt jeweils gegen  1/2 .

Wie groß ist statistisch der Anteil der nicht-gesunden Nachkommen in der  n-ten Generation? Hier ist also nach der Summe der Bluter und der Trägerinnen gefragt. Aus der Antwort zu Frage 6 folgt:

Der statistisch zu erwartende Anteil der Bluter und Trägerinnen in der  n-ten Generation beträgt  2-n.
Dieser Anteil halbiert sich also mit jeder Generation.



Stand 2006-04-07
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